Inleiding

Neurologen zijn goed getraind in het herkennen van herseninfarcten bij volwassenen. Helaas wordt deze diagnose bij kinderen vaak pas laat overwogen. Bij de initiële diagnostische evaluatie van een kind met een arterieel herseninfarct werd die diagnose in slechts een derde van de gevallen overwogen.Rafay MF, Pontigon AM, Chiang J, et al. Delay to diagnosis in acute pediatric arterial ischemic stroke. Stroke 2009;40(1).

Srinivasan J, Miller SP, Phan TG, et al. Delayed recognition of initial stroke in children: Need for increased awareness. Pediatrics 2009;124(2).
Bij bijna de helft van de kinderen was de initiële diagnose een andere dan beroerte.Braun KPJ, Kappelle LJ, Kirkham FJ, et al. Diagnostic pitfalls in paediatric ischaemic stroke. Dev Med Child Neurol 2006;48(12).  Zowel indien het kind naar de Spoedeisende Hulp wordt verwezen, als wanneer een kind tijdens opname in het ziekenhuis een infarct krijgt, is er in de meerderheid van de gevallen een diagnostische vertraging, bij ongeveer 40% zelfs meer dan 24 uur.Rafay MF, Pontigon AM, Chiang J, et al. Delay to diagnosis in acute pediatric arterial ischemic stroke. Stroke 2009;40(1).

Srinivasan J, Miller SP, Phan TG, et al. Delayed recognition of initial stroke in children: Need for increased awareness. Pediatrics 2009;124(2).

Martin C, Von Elm E, El-Koussy M, et al. Delayed diagnosis of acute ischemic stroke in children - A registry-based study in Switzerland. Swiss Med Wkly 2011;141:w13281.

Gabis LV, Yangala R, Lenn NJ. Time lag to diagnosis of stroke in children. Pediatrics 2002;110(5):924-8.

McGlennan C, Ganesan V. Delays in investigation and management of acute arterial ischaemic stroke in children. Dev Med Child Neurol 2008;50(7):537-40.
Net als bij volwassenen is snelle behandeling essentieel om blijvende hersenschade te voorkomen of te beperken, en daarmee de functionele uitkomst te verbeteren. Behandelopties zijn afhankelijk van de tijd tot diagnose.

Het stellen van de diagnose arterieel herseninfarct bij kinderen is uitdagend

Er zijn diverse redenen waarom het herkennen van een infarct bij kinderen lastig is en de diagnose laat gesteld wordt. Zo wordt vaak gedacht dat een herseninfarct bij kinderen heel zeldzaam is. Toch komen beroertes bij kinderen vaker voor dan hersentumoren, met een totale incidentie van ongeveer 5/100 000 per jaar, waarvan 1-2/100 000 arteriële herseninfarcten.Mallick AA, Ganesan V, Kirkham FJ, et al. Childhood arterial ischaemic stroke incidence, presenting features, and risk factors: A prospective population-based study. Een tweede uitdaging is dat ongeveer een derde van de kinderen met een infarct zich niet presenteert met focaal neurologische uitval. Vooral zuigelingen hebben vaak meer diffuse symptomen, zoals een bewustzijnsverandering, hoofdpijn, veranderd gedrag of insulten.Zimmer JA, Garg BP, Williams LS, et al. Age-related variation in presenting signs of childhood arterial ischemic stroke. Pediatr Neurol 2007;37(3):171-5.  Ten derde wordt de diagnose herseninfarct soms gemist door het tijdsbeloop van de klachten bij kinderen. In de klinische definities van een arterieel infarct wordt vaak gesproken over acuut ontstane uitvalsverschijnselen. Bij 55% van de kinderen met een infarct ontstaan de presenterende symptomen echter niet abrupt, maar zijn deze geleidelijk of stapsgewijs progressief, vooral als het infarct veroorzaakt wordt door een arteriopathie.Braun KPJ, Rafay MF, Uiterwaal CSPM, et al. Mode of onset predicts etiological diagnosis of arterial ischemic stroke in children. Stroke 2007;38:298-302. Een vierde verklaring zou kunnen zijn dat de primaire evaluatie van kinderen met een nieuw en nog onbegrepen neurologisch toestandsbeeld vaak in handen ligt van de kinderarts, die minder geroutineerd is in de herkenning van een infarct en daarmee wellicht zo’n diagnose minder snel overweegt. Een vijfde oorzaak van diagnostische vertraging is de keuze voor, en interpretatie van, initiële beeldvorming. Uit eerdere studies bleek dat bij 59-96% van de kinderen met een infarct eerst een CT-scan werd gemaakt, ondanks dat CT minder sensitief is voor de diagnose. Bij slechts 51% van de kinderen met een infarct werd de initiële CT-scan als afwijkend beschouwd. De gouden standaard is een MRI-scan inclusief DWI-opnamen.Yock-Corrales A, Barnett P. The role of imaging studies for evaluation of stroke in children. Pediatr Emerg Care 2011;27:966-74. Vaak is voor een MRI-scan bij een kind narcose nodig, waardoor om logistieke redenen vertraging in de diagnostiek kan ontstaan. Diffusiegewogen MRI is sensitief, maar niet altijd specifiek; er zijn meerdere imaging mimics van beroerte die ook gepaard kunnen gaan met een verlaagde diffusiecoëfficiënt, zoals een postictale toestand, demyelinisatie en encefalitis. Daarnaast is het verdelingspatroon van de ischemie bij kinderen niet altijd klassiek volgens een enkel arterieel territorium, denk bijvoorbeeld aan moyamoya- of kleinevatenvasculitis. De juiste inzet en interpretatie van radiologisch onderzoek, waardoor specifieke patronen kunnen worden herkend, is essentieel.

De belangrijkste oorzaken van en risicofactoren voor herseninfarcten bij kinderen

Het is niet altijd gemakkelijk om onderscheid te maken tussen de oorzaak van een herseninfarct – dat wil zeggen er is met zekerheid een causale relatie – en een risicofactor (figuur 2). Risicofactoren (soms meer dan één per patiënt) kunnen hebben bijgedragen aan het optreden van een infarct bij een individuele patiënt, op een specifiek moment, maar zijn niet noodzakelijkerwijs voldoende als enige verklaring. Bij arteriopathieën is de relatie zeer waarschijnlijk wel causaal, bij cardiale aandoeningen vaak ook, maar veel van de bij laboratoriumonderzoek gevonden protrombotische afwijkingen zijn niet meer dan een bijdragende, risicoverhogende factor.

Protrombotische risicofactoren

Bij 13-50% van de kinderen met een herseninfarct wordt een genetische of verworven protrombotische aandoening aangetoond.MacKay MT, Wiznitzer M, Benedict SL, et al. Arterial ischemic stroke risk factors: The international pediatric stroke study. Ann Neurol 2011;69(1):130-40.
Barnes C, deVeber G. Prothrombotic abnormalities in childhood ischaemic stroke. Thrombosis Res 2006;118:67-74.

Roach ES. Management of stroke in infants and children: A scientific statement from a special writing group of the american heart association stroke council and the council on cardiovascular disease in the young. Stroke 2008;39:2644-91.
Bij verworven aandoeningen kan gedacht worden aan druggebruik, nefrotisch syndroom, paraneoplastische aandoeningen of diffuse intravasale stolling. Genetische factoren zijn bijvoorbeeld een protrombine- of factor-V-Leiden-mutatie, en een proteïne C- of proteïne S-deficiëntie. Protrombotische afwijkingen kunnen een directe causale relatie met herseninfarcten hebben, denk bijvoorbeeld aan sikkelcelziekte. Bij veel van de andere protrombotische factoren is vooral sprake van een verhoogd risico, niet alleen op het krijgen van veneuze trombose maar ook van een arterieel herseninfarct.Kenet G, Lütkhoff LK, Albisetti M, et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation 2010;121(16):1838-47.  Daarnaast blijkt dat kinderen met een beroerte en een proteïne C-deficiëntie of lipoproteïnemie a een significant verhoogde kans op een recidiefinfarct hebben.Sträter R, Becker S, Von Eckardstein A, et al. Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke during childhood - A 5-year follow-up study. Lancet 2002;360(9345):1540-5. 

Ook infecties verhogen het risico op een herseninfarct; het gaat dan niet alleen om direct infectieuze virale of bacteriële vasculitiden. Een recente multicenterstudie toonde aan dat een infectie in de week voorafgaande aan het infarct een 6,3 maal verhoogd risico op een beroerte geeft. Het precieze pathofysiologische mechanisme dat hieraan ten grondslag ligt is nog niet opgehelderd.Fullerton HJ, Hills NK, Elkind MSV, et al. Infection, vaccination, and childhood arterial ischemic stroke. Neurology 2015;85(17):1459-66. 

Cardio-embolische beroerte

Net zoals bij volwassen patiënten heeft een arteriële beroerte bij een deel van de kinderen (11-31%) een cardio-embolische oorzaak. Dit betreft overigens meestal kinderen met een al bekende hartafwijking, in het bijzonder complexe cyanotische congenitale hartafwijkingen. Bij deze kinderen treedt het infarct vooral op kort na een katheterisatie of rond hartchirurgie.MacKay MT, Wiznitzer M, Benedict SL, et al. Arterial ischemic stroke risk factors: The international pediatric stroke study. Ann Neurol 2011;69(1):130-40.
Ganesan V, Prengler M, McShane MA, et al. Investigation of risk factors in children with arterial ischemic stroke. Ann Neurol 2003;53(2):167-73.

Cardamone M, Asakai H, Hutchinson D, et al. Arterial ischemic stroke in children with cardiac disease. Neurology 2015;85(23):2053-9.



Bij vooraf gezonde kinderen wordt (echografisch) slechts bij 7% een verklarende cardiale afwijking gevonden.

Arteriopathie

Meer dan de helft van de infarcten bij kinderen wordt veroorzaakt door een arteriopathie.Braun KPJ, Rafay MF, Uiterwaal CSPM, et al. Mode of onset predicts etiological diagnosis of arterial ischemic stroke in children. Stroke 2007;38:298-302.

MacKay MT, Wiznitzer M, Benedict SL, et al. Arterial ischemic stroke risk factors: The international pediatric stroke study. Ann Neurol 2011;69(1):130-40.

Amlie-Lefond C, Bernard TJ, Sebire G, et al. Predictors of cerebral arteriopathy in children with arterial ischemic stroke: Results of the international pediatric stroke study. Circulation 2009;119(10):1417-23.

Mineyko A, Kirton A, Ng D, et al. Normal intracranial periarterial enhancement on pediatric brain MR imaging. Neuroradiology 2013;55(9):1161-9. 

De belangrijkste subtypen zijn transiënte cerebrale arteriopathie (TCA, waaronder ook de zogenoemde post-varicella-angiopathie (PVA) valt), dissectie, vasculitis, arteriopathie bij sikkelcelziekte, en moyamoya-vasculopathie (figuur 3). In 2002 werd nog maar 18% van de herseninfarcten toegeschreven aan een arteriopathie, maar dankzij steeds betere en vaker toegepaste vasculaire beeldvorming worden deze oorzaken bij steeds meer kinderen opgespoord.Sträter R, Becker S, Von Eckardstein A, et al. Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke during childhood - A 5-year follow-up study. Lancet 2002;360(9345):1540-5. 

Braun KPJ, Bulder MMM, Chabrier S, et al. The course and outcome of unilateral intracranial arteriopathy in 79 children with ischaemic stroke. Brain 2009;132:544-57. 

Transiënte cerebrale arteriopathie
De belangrijkste arteriopathie op de kinderleeftijd is de transiënte cerebrale arteriopathie (TCA). Deze wordt bij 20-30% van de totale groep kinderen als oorzaak van een arterieel herseninfarct gevonden, en zelfs bij 30-40% van de kinderen die voorheen gezond waren.Braun KPJ, Bulder MMM, Chabrier S, et al. The course and outcome of unilateral intracranial arteriopathy in 79 children with ischaemic stroke. Brain 2009;132:544-57.  TCA is een monofasische, unilaterale intracraniële ontsteking van de distale a. carotis interna (ACI) of proximale a. cerebri media (ACM) of anterior (ACA). Ten gevolge van een focale of segmentale vaatwandontsteking van een van deze grote vaten wordt de origo van de perforatoren afgesloten, waardoor vooral een lenticulostriataal infarct ontstaat, soms ook met corticale betrokkenheid (figuren 1a en 3a). MR-angiografie (MRA) is sensitief voor deze aandoening en toont een vaak wat irregulaire stenose of occlusie van de genoemde vaten. TCA kan ook in de achterste circulatie voorkomen.Sébire G. Transient cerebral arteriopathy in childhood. Lancet 2006;368:8-10.

MacKay MT, Prabhu SP, Coleman L. Childhood posterior circulation arterial ischemic stroke. Stroke 2010;41(10):2201-9.
Bij de verdenking op TCA wordt door sommigen in de acute fase gesproken over een focale cerebrale arteriopathie (FCA), totdat het transiënte karakter van de aandoening na maanden is vastgesteld en de diagnose TCA met zekerheid kan worden gesteld. De arteriopathie bij TCA is eenmalig en over de langere termijn niet progressief. Desalniettemin wordt bij een deel van de kinderen (minstens 20%) in de eerste dagen of weken na presentatie een toename van de stenose gezien bij beeldvormend onderzoek (figuur 1c), die daarna per definitie stabiliseert (32%), verbetert (45%), of zelfs volledig geneest (23%). De initiële progressieve inflammatie van de vaatwand met toenemende stenosering van de perforatoren verklaart dat juist bij deze kinderen het begin van de symptomen vaak geleidelijk of stapsgewijs progressief is.Braun KPJ, Rafay MF, Uiterwaal CSPM, et al. Mode of onset predicts etiological diagnosis of arterial ischemic stroke in children. Stroke 2007;38:298-302. Om andere oorzaken, in het bijzonder progressieve arteriopathieën, uit te sluiten is het van belang het monofasische beloop te bevestigen met herhaalde beeldvorming na zes maanden. Mocht deze een toegenomen stenose laten zien, waarbij het niet duidelijk is of deze berust op initiële progressie – omdat een tussentijdse MRA ontbreekt – dan kan na zes tot twaalf maanden opnieuw beeldvorming worden overwogen om late en doorgaande progressie uit te sluiten. Het risico op een recidief-TIA of -infarct is na de eerste maanden en onder trombocytenaggregatieremming laag. De functionele prognose hangt af van de grootte en lokalisatie van het infarct.

Een specifieke subgroep van TCA is de post-varicella-angiopathie (PVA). Volgens afspraak is er dan minder dan een jaar voorafgaande aan het infarct een waterpokkeninfectie geweest. Het klinisch en radiologisch beeld is identiek aan dat van de klassieke TCA. Voor de diagnose PVA is het aantonen van intrathecale VZV-antilichamen of het virus zelf niet noodzakelijk. Zeldzame andere – direct infectieuze – oorzaken van TCA zijn bijvoorbeeld enterovirus, Borrelia en hiv.

Moyamoya-vasculopathie
Moyamoya-vasculopathie is vernoemd naar het karakteristieke angiografiepatroon waarop het beeld van een rookwolkje gezien wordt, in het Japans moyamoya genoemd. De aandoening komt vooral bij kinderen en jongvolwassenen voor. Een tijdige diagnose is belangrijk, vanwege de vaak progressieve symptomen en mogelijke behandelopties. Kenmerkend voor moyamoya is enerzijds de progressieve en bilaterale vasculopathie met een stenose of occlusie van de distale a. carotis interna of diens proximale takken, en anderzijds het ontstaan van uni- of bilaterale abnormale collateralen (lenticulostriataal/thalamus of leptomeningeaal), die gevormd worden als reactie op de stenosering (figuren 3b en 4a). Patiënten met moyamoya presenteren zich vaak met een infarct, herhaalde TIA’s, hoofdpijn, insulten, cognitieve verslechtering of bewegingsstoornissen. Bloedingen kunnen ook voorkomen, vooral op volwassen leeftijd. Typerend is het optreden van hemodynamische TIA’s in situaties waar de collaterale en marginale hersendoorbloeding tekortschiet, zoals bij dehydratie, infecties, hypotensie, of bij cerebrale vasoconstrictie door hyperventilatie. Kinderen met een moyamoya-vasculopathie en klinische symptomen, of een aangetoonde stoornis in de cerebrovasculaire reactiviteit (figuur 4b), worden in ons centrum behandeld met een directe bypassoperatie of een indirecte neovascularisatie-bevorderende ingreep, zoals een encefaloduroarteriosynangiose of een encefaloduroperiosteosynangiose.Kronenburg A. van der Zwan A, Braun KPJ, et al. Moyamoya vasculopathie: diagnostiek en chirurgische behandeling. Tijdschr Neurol Neurochir 2014;115(2):77-85. 

Dissectie
Bij een cervicale dissectie is er sprake van een scheur in de arteriewand waarbij een intramuraal hematoom ontstaat. Hierdoor wordt het lumen verkleind en is er door de beschadigde bloedvatwand een verhoogde neiging tot lokale trombusvorming met het risico op een distaal embolisch infarct. Plotse nekpijn of het ontstaan van neurologische uitvalsverschijnselen kort na (binnen zes weken) of tijdens een – vaak triviaal – trauma zijn suggestief voor een dissectie. Ongeveer 50% van de kinderen met een dissectie had een voorafgaand trauma. Bij 5% van de kinderen is er een predisponerende aandoening, bijvoorbeeld een bindweefselziekte.28 Met de juiste beeldvormende technieken is een dissectie meestal duidelijk zichtbaar te maken (figuren 3c en d). Op een MRA kan het afwijkende lumen met soms een intimaflap zichtbaar gemaakt worden. Meestal is er sprake van geleidelijk toenemende vernauwing, irregulaire stenose, en soms een dilatatie naast een stenose. Met een axiale T1-gewogen MRI zonder contrasttoediening en met vetsuppressie van de nek kan soms het murale hematoom in beeld worden gebracht. Bij kinderen werden voorheen relatief veel intracraniële voorstecirculatiedissecties beschreven.Fullerton HJ, Johnston SC, Smith WS. Arterial dissection and stroke in children. Neurology 2001;57:1155-60.  Een deel hiervan is waarschijnlijk toe te schrijven aan de pas later herkende en veel vaker voorkomende entiteit van TCA. Een exact onderscheid is echter lastig, en mogelijk leidt een ontstoken vaatwand ook eerder tot een dissectie. De meeste dissecties van de a. vertebralis bij kinderen worden gezien op het niveau van C1-C2, daar waar de beweeglijkheid van de cervicale wervelkolom bij kinderen groot is en het beloop van de arterie gekronkeld is. Een klein percentage (8%) van de kinderen heeft multipele dissecties bij presentatie.Fullerton HJ, Johnston SC, Smith WS. Arterial dissection and stroke in children. Neurology 2001;57:1155-60.

Caplan LR. Dissections of brain-supplying arteries. Nat Clin Pract Neurol 2008;4:34-42.

Sébire G, Fullerton H, Riou E, et al. Toward the definition of cerebral arteriopathies of childhood. Curr Opin Pediatr 2004;16:617-22.

Menon RK, Norris JW. Cervical arterial dissection: Current concepts. Ann N Y Acad Sci 2008;1142:200-17.

Sikkelcelziekte
Bij sikkelcelziekte is het risico op een arterieel herseninfarct sterk verhoogd. Risicofactoren voor infarcten bij deze kinderen zijn het ontstaan van een stenoserende vasculopathie – waaronder moyamoya-vasculopathie – een laag Hb, een hoog aantal witte bloedcellen, hypertensie en sikkelcelcrisen in de voorgeschiedenis. Deze ziekte komt vaker voor bij mensen van mediterrane of Afrikaanse afkomst en de incidentie van herseninfarcten is het hoogst bij kinderen van 2 tot 9 jaar (0,7-1,0% per jaar). De infarcten zijn het meest gelokaliseerd in het ACM-stroomgebied. Vraag altijd naar het voorkomen van sikkelcelziekte in de familie van kinderen met een beroerte en overweeg gericht hematologisch onderzoek hiernaar.Guilliams KP, Fields ME, Dowling MM. Advances in understanding ischemic stroke physiology and the impact of vasculopathy in children with sickle cell disease. Stroke 2019;50(2):266-73. 

Vasculitis
Een vasculitis van het centraal zenuwstelsel kan voorkomen in de context van een primaire systemische vasculitis (zoals Wegener-granulomatose), bij een infectieziekte (zoals hiv), of in de vorm van een geïsoleerde cerebrale vasculitis – een zogenoemde PACNS (primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel). Hoewel vroeger waarschijnlijk zelden herkend, komt PACNS ook bij kinderen voor.Younger DS. Stroke due to vasculitis in children and adults. Neurol Clin 2019;37:279-302.

Lanthier S, Lortie A, Michaud J, et al. Isolated angiitis of the CNS in children. Neurology 2001;56:837-42.
De klinische symptomen zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen, met progressieve klachten over weken tot maanden, hoofdpijn (89%), (multi)focale neurologische uitvalsverschijnselen (63%), insulten (80%) en bij alle patiënten gedrags- of cognitieve veranderingen. De diagnose kan lastig te stellen zijn, aangezien aanvullend onderzoek vaak aspecifieke afwijkingen toont. Bij liquoronderzoek worden soms een pleiocytose, verhoogd eiwitgehalte of een verhoogde druk gevonden. Bloedonderzoek toont soms afwijkingen die suggestief zijn voor een ontsteking, zoals een verhoogde bezinking en leukocytose. Op MRI-opnamen worden meestal multifocale, vaak asymmetrische laesies met een niet-arteriële verdeling gevonden in zowel de grijze als witte stof, met of zonder aankleuring (figuur 3e), en soms met massawerking.Twilt M, Benseler SM. The spectrum of CNS vasculitis in children and adults. Nat Rev Rheumatol 2012;8:97-107.  In tegenstelling tot volwassenen met PACNS is er bij kinderen vooral sprake van kleinevatenvasculitis, waarbij afwijkingen vaak ontbreken op MRA en ook op conventionele contrastangiografie. De diagnose moet gesteld worden met een biopt. Histopathologisch onderzoek toont een lymfocytaire vaatwandontsteking. Gelukkig is er bij kinderen veelal (69%) een goede uitkomst na behandeling, waarbij altijd een kinderimmunoloog betrokken moet zijn.Twilt M, Benseler SM. The spectrum of CNS vasculitis in children and adults. Nat Rev Rheumatol 2012;8:97-107. 

Genetische arteriopathie
Bovengenoemde arteriopathieën hebben een verschillend verondersteld ontstaansmechanisme. Hoewel ze werden omschreven als afzonderlijke entiteiten, wordt steeds meer gedacht dat verschillende arteriopathieën deel kunnen uitmaken van een breder spectrum waarvoor overlappende genetische oorzaken verantwoordelijk kunnen zijn. Zo kan een inflammatoire kleinevatenarteriopathie (vasculitis) het gevolg zijn van een genetisch bepaalde ADA2-deficiëntie bij een CECR1-mutatie. Dissecties en aneurysmata kunnen gezien worden bij monogenetische bindweefselaandoeningen en moyamoya maakt soms deel uit van genetische syndromen. De laatste jaren worden steeds meer monogenetische oorzaken van arteriopathieën bekend (tabel 1). Suggestieve klinische kenmerken voor een genetische arteriopathie zijn een cardiovasculaire familieanamnese op jonge leeftijd, de combinatie van stenosen en aneursymata, en betrokkenheid van extracraniële vaten (denk hierbij aan huid, ogen, hart, grote vaten en de nieren).Munot P, Crow YJ, Ganesan V. Paediatric stroke: Genetic insights into disease mechanisms and treatment targets. Lancet Neurology 2011;10:264-74.

Southerland AM, Meschia JF, Worrall BB. Shared associations of nonatherosclerotic, large-vessel, cerebrovascular arteriopathies: Considering intracranial aneurysms, cervical artery dissection, moyamoya disease and fibromuscular dysplasia. Curr Opin Neurol 2013;26:13-28.

Mackay MT, Steinlin M. Recent developments and new frontiers in childhood arterial ischemic stroke. Int J Stroke 2019;14:32-43.
Het opsporen van een genetische oorzaak van een arteriopathie is van groot belang om het kind te kunnen screenen op betrokkenheid van andere organen, om de familie goed te kunnen voorlichten, en in sommige gevallen ook om preventieve behandelingen te kunnen overwegen, zoals bij aneurysmaformatie, aortadilatatie of progressieve moyamoya-vasculopathie.Guey S, Tournier-Lasserve E, Hervé D, et al. Moyamoya disease and syndromes: From genetics to clinical management. Appl Clin Genet 2015;8:49-68.

Aanvullend onderzoek en initiële behandeling bij verdenking herseninfarct

Bij een verdenking op een arterieel herseninfarct is het uiteraard belangrijk om allereerst het kind te stabiliseren volgens de ABCDE-systematiek. Om verdere ischemische schade te beperken en de recidiefkans te verlagen, dient de diagnostiek vlot te verlopen en wordt indien mogelijk een gerichte behandeling zo snel mogelijk gestart.Ferriero DM, Fullerton HJ, Bernard TJ, et al. Management of stroke in neonates and children: A scientific statement from the American Heart Association/American stroke association. Stroke 2019;50(3):e51-e96. 

Diagnostiek

Hoewel in een acute situatie vaak een CT-scan verricht zal worden, heeft het de sterke voorkeur zo snel mogelijk ook een MRI-scan te verrichten, inclusief DWI-opnamen, een MRA van de cirkel van Willis en halsvaten, en axiale T1-gewogen opnamen met vetsuppressie van de nek. Bij een klinische verdenking op vasculitis van de grote en middelgrote vaten kunnen aanvullende vaatwandopnamen met en zonder contrast bijdragend zijn om pathologische vaatwandaankleuring te visualiseren.Sung J, Lee D, Song JY, et al. The value of high-resolution vessel wall magnetic imaging in the diagnosis and management of primary angiitis of the central nervous system in children. Ann Child Neurol 2021;29(4):159-167. Hierbij moet men echter wel bedacht zijn op het frequent voorkomen van dunne, lineaire, symmetrische vaataankleuring bij gezonde kinderen (vooral in de distale ICA en proximale MCA).Mineyko A, Kirton A, Ng D, et al. Normal intracranial periarterial enhancement on pediatric brain MR imaging. Neuroradiology 2013;55(9):1161-9.  Als de eerste MRA niet afwijkend is, maar het ziektebeeld toch verdacht is voor een TCA/PVA – bijvoorbeeld op basis van een stotterende presentatie en lenticulostriatale infarcering bij een tevoren gezond kind – kan overwogen worden na enkele dagen tot weken de MRA te herhalen. Door initiële progressie van de vasculopathie wordt dan soms alsnog een ACI/ACM-stenose gezien. Indien de MRA past bij een unilaterale aandoening als TCA, dient in ieder geval na meer dan zes maanden een MRA herhaald te worden om een progressieve arteriopathie, zoals moyamoya, uit te sluiten. Een conventionele cerebrale contrastangiografie is slechts onder enkele omstandigheden geïndiceerd. Bij een onbegrepen infarct in de achterste circulatie kan hiermee soms alsnog een dissectie worden opgespoord. Bij de verdenking op een kleinevatenvasculitis kan een angiografie diagnostisch zijn, hoewel slechts met een lage sensitiviteit. Verder wordt contrastangiografie meestal verricht bij de diagnostiek en chirurgische planning van moyamoya. Ten slotte is er in bijzondere gevallen een indicatie voor acute angiografie indien endovasculaire therapie wordt overwogen, zoals hierna wordt beschreven.

Overig aanvullend onderzoek is samengevat in tabel 2. Er is geen wetenschappelijk bewijs voor het nut van het routinematig bepalen van infectieserologie bij een arterieel herseninfarct. Een lumbaalpunctie kan worden verricht als een vasculitis wordt overwogen, als een TCA ontstaat tijdens of vlak na de waterpokken, of indien aan een andere infectieuze vasculopathie wordt gedacht. Liquor dient dan in ieder geval te worden onderzocht op cellen, lactaat, PCR op VZV, Borrelia en enterovirus. Daarnaast is breed antistofonderzoek naar de bekende vasculitis-veroorzakende infecties in serum en liquor van belang.

Acute behandeling en secundaire preventie

Bij kinderen ontbreekt gedegen wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit en veiligheid van intraveneuze of intra-arteriële behandeling van het herseninfarct. Inmiddels wordt door een aantal Nederlandse kinderneurologische centra gewerkt aan een consensusdocument. Voor intraveneuze trombolyse lijkt er weinig plaats te zijn.Amlie-Lefond C, Chan AKC, Kirton A, et al. Thrombolysis in acute childhood stroke: Design and challenges of the thrombolysis in pediatric stroke clinical trial. Neuroepidemiology 2009;32(4):279-86.  Veel kinderen presenteren zich immers pas na een interval van vierenhalf uur en de diagnose is initieel vaak niet duidelijk, zeker als er geen acute MRI-opnamen beschikbaar zijn. Daarnaast heeft intraveneuze trombolyse bij een aantal veelvoorkomende oorzaken van het infarct weinig zin – denk aan het primair inflammatoire karakter van TCA – of brengt juist risico’s met zich mee (zoals bij moyamoya). Bij uitzondering kan trombolyse wellicht worden overwogen bij kinderen ouder dan 12 jaar bij wie intra-arteriële trombectomie niet mogelijk blijkt. Hierbij worden dezelfde indicaties, dosering en werkwijze aangehouden als voor volwassenen.

Analoog aan de huidige inzichten over acute behandelopties bij volwassenen, kan bij kinderen met een vastgestelde ipsilaterale proximale embolische occlusie, zonder contra-indicaties, in overleg met de interventieradioloog endovasculaire behandeling overwogen worden. Een recente retrospectieve studie beschreef de ervaringen bij 73 kinderen die in 27 centra endovasculaire rekanalisatiebehandeling ondergingen; de behandeling leek veilig en effectief.Sporns PB, Sträter R, Minnerup J, et al. Feasibility, safety, and outcome of endovascular recanalization in childhood stroke: The Save ChildS Study. JAMA Neurol 2020;77(1):25-34. Op basis van deze resultaten kan mechanische trombectomie een optie zijn bij kinderen met een embolische occlusie van de grotere voorste of achterste circulatiearteriën, die zich tijdig presenteren (met een nog onbekend maximuminterval), en waarbij een primaire arteriopathie (vasculitis of dissectie) minder waarschijnlijk is. In de praktijk zal het vaak gaan om kinderen met een cardiale emboliebron die in aansluiting op een cardiologische behandeling tijdens opname een infarct ontwikkelen.Rivkin MJ, Bernard TJ, Dowling MM, et al. Guidelines for urgent management of stroke in children. Pediatr Neurol 2016;56:8-17. 2016 Nov;64:105. Corrigendum to 'Guidelines for Urgent Management of Stroke in Children' [Pediatric Neurology 56 (2016) 8-17] doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2016.08.019. Epub 2016 Sep 1.

Ter secundaire preventie wordt wereldwijd aan de meeste kinderen met een arterieel herseninfarct trombocytenaggregatieremming voorgeschreven. Goed bewijs voor de keuze en dosering van het middel ontbreekt. Eerdere richtlijnen adviseerden aspirine (2-5 mg/kg per dag),17,45 in de praktijk wordt dan wel een minimum van 20 mg en maximum van 100 mg aangehouden. In geval van een cardiale emboliebron of protrombotische aandoening dient overleg plaats te vinden met een kindercardioloog of hemostasearts ten aanzien van antistolling. In het verleden werd in dezelfde richtlijnen geadviseerd om kinderen met een dissectie tijdelijk te behandelen met antistolling.Roach ES. Management of stroke in infants and children: A scientific statement from a special writing group of the american heart association stroke council and the council on cardiovascular disease in the young. Stroke 2008;39:2644-91. 

Monagle P, Chan A, Massicotte P, et al. Antithrombotic therapy in children: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(Suppl 3):645S-687S.  Dit beleid is volgend op het bewijs bij volwassenen inmiddels verlaten, deze patiënten worden ook met aspirine behandeld. Bij sikkelcelziekte is overtuigend aangetoond dat herhaalde bloedtransfusies om het HbS met 30% te verlagen effectief zijn als primaire en secundaire preventie.Lee MT, Piomelli S, Granger S, et al. Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia (STOP): Extended follow-up and final results. Blood 2006;108(3):847-52.  Kinderen met moyamoya krijgen als secundaire preventie aspirine en het advies 125% van de aanbevolen dagelijkse vochtintake in te nemen. Zij worden verwezen naar een centrum waar ervaring bestaat met directe (bypass) en indirecte neovascularisatie-bevorderende neurochirurgie, zoals het UMC Utrecht.

Over de waarde van corticosteroïden en antivirale medicatie bij TCA en varianten bestaat geen consensus en ontbreekt wetenschappelijk bewijs. Een internationale trial beoogt aan te tonen of een kortdurende corticosteroïdbehandeling, naast aspirine, zinvol is bij een infarct ten gevolge van TCA. Wij zijn geneigd om bij kinderen met TCA die na presentatie een doorgaande progressie van symptomen laten zien, of een vroege recidief-TIA of -infarct hebben, gedurende een week te behandelen met prednison. Als er een recente waterpokkeninfectie was en de liquor toont een pleiocytose of positieve PCR op VZV, dan wordt vaak behandeld met aciclovir. Uiteraard worden kinderen met een bewezen PACNS of een andere vorm van vasculitis behandeld met immunosuppressieve medicatie, waarvan de aard en duur in samenspraak met de kinderimmunoloog moeten worden bepaald.Fullerton HJ, Hills NK, Elkind MSV, et al. Infection, vaccination, and childhood arterial ischemic stroke. Neurology 2015;85(17):1459-66. 

Elkind MSV, Hills NK, Glaser CA, et al. Herpesvirus infections and childhood arterial ischemic stroke: Results of the VIPS Study. Circulation 2016;133(8):732-41. 

In deze bijdrage is het herseninfarct op de neonatale leeftijd overigens buiten beschouwing gelaten, meer informatie hierover is te vinden in de Richtlijn Perinatale Stroke.https://nvk.nl/themas/kwaliteit/richtlijnen/richtlijn?componentid=6881311&tagtitles=Hematologie,Neonatologie,Neurologie.

Conclusie

De belangrijkste oorzaken van een arterieel herseninfarct bij kinderen zijn arteriopathieën, die overwegend niet-atherosclerotisch, unilateraal en niet progressief zijn, in het bijzonder transiënte cerebrale arteriopathie. Daarnaast worden cardio-embolische en protrombotische oorzaken en risicofactoren gevonden. Voor de behandeling en secundaire preventie bestaat nog weinig wetenschappelijk bewijs. Geadviseerd wordt om al vroeg overleg te hebben met een kinderneuroloog over de differentiële diagnose, het aanvullend onderzoek, acute behandelmogelijkheden en secundaire preventie.